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國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告 (2019 年 第 56 號)

2020-12-10

為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,原食品藥品監管總局發布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017 年第 146 號),現就進一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器(以下簡稱原輔包)與藥品制劑關聯審評審批和監管有關事宜公告如下:


一、總體要求

(一)原輔包的使用必須符合藥用要求,主要是指原輔包的質量、安全及功能應該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關聯審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記,藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯;因特殊原因無法在平臺登記的原輔包,也可在藥品制劑注冊申請時,由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。

(二)原輔包登記人負責維護登記平臺的登記信息,并對登記資料的真實性和完整性負責。境內原輔包供應商作為原輔包登記人應當對所持有的產品自行登記。境外原輔包供應商可由常駐中國代表機構或委托中國代理機構進行登記,登記資料應當為中文,境外原輔包供應商和代理機構共同對登記資料的真實性和完整性負責。

(三)藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時,需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權書。

(四)藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任,根據藥品注冊管理和上市后生產管理的有關要求,對原輔包供應商質量管理體系進行審計,保證符合藥用要求。

(五)監管部門對原輔包登記人提交的技術資料負有保密責任,對登記平臺的技術信息保密,登記平臺只公開登記品種的登記狀態標識(A 或 I)、登記號、品種名稱、企業名稱(代理機構名稱)、企業生產地址、原藥品批準文號(如有),原批準證明文件有效期(如有),產品來源、規格、更新日期和其他必要的信息。


二、產品登記管理

(六)原輔包登記人按照登記資料技術要求在平臺登記,獲得登記號。其中,原料藥在登記前應取得相應生產范圍的《藥品生產許可證》,并按照原食品藥品監管總局《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)的通告》(2016 年第 80 號)要求進行登記;藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件 1、附件 2 的資料要求進行登記。登記資料技術要求根據產業發展和科學技術進步不斷完善,由國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)適時更新公布。

(七)藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯,藥品制劑獲得批準時,即表明其關聯的原輔包通過了技術審評,登記平臺標識為“A”;未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯的標識為“I”。

(八)除國家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外,符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關信息轉入登記平臺并給予登記號,登記狀態標識為“A”

 1.批準證明文件有效期屆滿日不早于 2017 年 11 月 27 日的原料藥;

 2.已受理并完成審評審批的原料藥,含省局按照國食藥監注〔2013〕38 號文審評的原料藥技術轉讓申請;

 3.已受理并完成審評的藥用輔料和藥包材;

 4.曾獲得批準證明文件的藥用輔料;

 5.批準證明文件有效期屆滿日不早于 2016 年 8 月 10 日的藥包材。

轉入登記平臺的原輔包登記人應按照本公告登記資料要求在登記平臺補充提交研究資料,完善登記信息,同時提交資料一致性承諾書(承諾登記平臺提交的技術資料與注冊批準技術資料一致)。

(九)仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥,原料藥登記人登記后,可進行單獨審評審批,通過審評審批的登記狀態標識為“A”,未通過審評審批的標識為“I”。審評審批時限和要求按照現行《藥品注冊管理辦法》等有關規定執行。

(十)已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記(名單詳見附件 3),由藥品制劑注冊申請人在制劑申報資料中列明產品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊申請的審評過程中認為有必要的,可要求藥品制劑注冊申請人補充提供相應技術資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時更新公布。

(十一)藥用輔料、藥包材已取消行政許可,平臺登記不收取費用。原料藥仍為行政許可,平臺登記技術審評相關要求按現行規定和標準執行。


三、原輔包登記信息的使用和管理

(十二)藥品制劑注冊申請關聯審評時,原輔包登記平臺研究資料不能滿足審評需要的,藥審中心可以要求藥品制劑注冊申請人或原輔包登記人進行補充。補充資料的報送途徑由藥審中心在發補通知中明確。

(十三)原料藥標識為“A”的,表明原料藥已通過審評審批。原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等,用于辦理 GMP檢查、進口通關等。

未進行平臺登記而與藥品制劑注冊申報資料一并提交研究資料的原料藥,監管部門在藥品制劑批準證明文件中標注原料藥相關信息,可用于辦理原料藥GMP 檢查、進口通關等。

(十四)原料藥生產企業申請 GMP 檢查程序及要求按照現行法律法規有關規定執行,通過藥品 GMP 檢查后應在登記平臺更新登記信息。

(十五)標識為“A”的原料藥發生技術變更的,按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更申請,經批準后實施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應及時在登記平臺更新信息,并在每年第一季度提交的上一年年度報告中匯總。

(十六)原輔包發生變更時原輔包登記人應主動開展研究,并及時通知相關藥品制劑生產企業(藥品上市許可持有人),并及時更新登記資料,并在年報中體現。

藥品制劑生產企業(藥品上市許可持有人)接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究,屬于影響藥品制劑質量的,應報補充申請。

(十七)已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的,應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則(一)》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》及生物制品上市后變更研究相關指導原則等要求開展研究,并按照現行藥品注冊管理有關規定執行。

(十八)境外原輔包供應商更換登記代理機構的,提交相關文件資料后予以變更。包括:變更原因說明、境外原輔包供應商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機構營業執照復印件、境外原輔包供應商解除原代理機構委托關系的文書、公證文書及其中文譯本。


四、監督管理

(十九)各?。▍^、市)藥品監督管理局對登記狀態標識為“A”的原料藥,按照藥品進行上市后管理,并開展藥品 GMP 檢查。

(二十)各?。▍^、市)藥品監督管理局應加強對本行政區域內藥品制劑生產企業(藥品上市許可持有人)的監督檢查,督促藥品制劑生產企業(藥品上市許可持有人)履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應商審計責任。藥用輔料和藥包材生產企業具有《藥品生產許可證》的,繼續按原管理要求管理,許可證到期后按本公告要求登記場地信息。

(二十一)各?。▍^、市)藥品監督管理局根據登記信息對藥用輔料和藥包材供應商加強監督檢查和延伸檢查。發現藥用輔料和藥包材生產存在質量問題的,應依法依規及時查處,并要求藥品制劑生產企業(藥品上市許可持有人)不得使用相關產品,并對已上市產品開展評估和處置。延伸檢查應由藥品制劑生產企業(藥品上市許可持有人)所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應商的日常檢查由所在地省局組織開展聯合檢查。

藥用輔料生產現場檢查參照《藥用輔料生產質量管理規范》(國食藥監安〔2006〕120號)開展檢查,藥包材生產現場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(原國家食品藥品監督管理局局令第 13 號)中所附《藥包材生產現場考核通則》開展檢查。各?。▍^、市)藥品監督管理局可根據監管需要進一步完善相關技術規范和檢查標準,促進輔料和藥包材質量水平穩步提升。

國家藥品監督管理局將根據各省監督檢查開展情況和需要,適時修訂相關檢查標準。


五、其他

(二十二)在中華人民共和國境內研制、生產、進口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。

(二十三)本公告自 2019年 8月 15日起實施。原發布的原輔包相關文件與本公告要求不一致的,以本公告為準。原食品藥品監管總局發布的《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求(試行)的通告》(2016 年第 155 號)同時廢止。

 

特此公告。

 

附件:

1.藥用輔料登記資料要求(試行)

2.藥包材登記資料要求(試行)

3.可免登記的產品目錄(2019 年版)

4.藥用原輔料、藥包材年度報告基本要求


國家藥監局

2019 年 7 月 15 日



附件一

藥用輔料登記資料要求(試行)

12.PNG

一、登記資料項目

1 登記人基本信息

1.1 登記人名稱、地址、生產地址

1.2 證明性文件

1.3 研究資料保存地址

2 輔料基本信息

2.1 名稱

2.2 結構與組成

2.3 理化性質及基本特性

2.4 境內外批準上市及使用信息

2.5 國內外藥典收載情況

3 生產信息

3.1 生產工藝和過程控制

3.2 物料控制

3.3 關鍵步驟和中間體的控制

3.4 工藝驗證和評價

3.5 生產工藝的開發

4 特性鑒定

4.1 結構和理化性質研究

4.2 雜質研究

4.3 功能特性

5 質量控制

5.1 質量標準

5.2 分析方法的驗證

5.3 質量標準制定依據

6 批檢驗報告

7 穩定性研究

7.1 穩定性總結

7.2 穩定性數據

7.3 輔料的包裝

8 藥理毒理研究

二、登記資料正文及撰寫要求

1 登記人基本信息

1.1 登記人名稱、登記地址、生產地址

提供登記人的名稱、登記地址、生產廠、生產地址。

生產地址應精確至生產車間、生產線。

1.2 證明性文件

境內藥用輔料登記人需提交以下證明文件:

(1)登記人營業執照復印件。對登記人委托第三方進行生產的,應同時提交委托書等相關文件、生產者相關信息及營業執照復印件。

(2)對于申請藥用明膠空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的境內登記人,需另提供:①申請藥用空心膠囊的,應提供明膠的合法來源證明文件,包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、銷售發票、供貨協議等的復印件;②申請膠囊用明膠、藥用明膠的,應提供明膠制備原料的來源、種類、標準等相關資料和證明。境外藥用輔料登記人應授權中國代表機構提交以下證明文件:

(1)登記人合法生產資格證明文件、公證文件及其中文譯文。對登記人委托第三方進行生產的,應同時提交委托書等相關文件及生產者相關信息及證明文件(如有)。

(2)登記人委托中國境內代理機構注冊的授權文書、公證文件及其中文譯文。

中國境內代理機構的營業執照或者登記人常駐中國境內辦事機構的《外國企業常駐中國代表機構登記證》。

(3)登記藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進口的,須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關資料和證明,并提供制備原料來源于沒有發生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。境外藥用輔料建議提供人源或動物源性輔料的相關證明文件。

1.3 研究資料保存地址

提供藥用輔料研究資料的保存地址,應精確至門牌號。如研究資料有多個保存地址的,均需提交。

2 輔料基本信息

2.1 名稱

提供輔料的中文通用名(如適用,以中國藥典名為準)、英文名、漢語拼音、化學名、曾用名、化學文摘(CAS)號等。如有 UNII 號及其他名稱(包括國內外藥典收載的名稱)建議一并提供。預混輔料[注 1]和共處理輔料[注 2]應明確所使用的單一輔料并進行定性和定量的描述,可提交典型配方用于說明,實際應用的具體配方應根據使用情況作為附件包括在登記資料中或在藥品注冊時進行提供。

注 1:預混輔料(pre-mixed excipient)是指兩種或兩種以上輔料通過低至中等剪切力進行混合,這是一種簡單的物理混合物。各組分混合后仍保持為獨立的化學實體,各成分的化學特性并未變化。預混輔料可以是固態或液態,單純的物理混合時間較短。

注 2:共處理輔料(co-processed excipient)是兩種或兩種以上輔料的結合物,該結合物的物理特性發生了改變但化學特性無明顯變化。這種物理特性的改變無法通過單純的物理混合而獲得,在某些情況下,有可能以成鹽形式存在。

2.2 結構與組成

提供輔料的結構與組成信息,如結構式、分子式、分子量,高分子藥用輔料應明確型號、分子量范圍、聚合度、取代度等。有立體結構和多晶型現象應特別說明。預混輔料和共處理輔料應提交每一組分的結構信息。

2.3 理化性質及基本特性

提供輔料已知的物理和化學性質,如:性狀(如外觀,顏色,物理狀態)、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液 pH、粒度、密度(堆密度、振實密度等)以及功能相關性指標等。預混輔料應提交產品性狀等基本特性信息。

2.4 境內外批準登記等相關信息及用途

2.4.1 境內歷史批準信息

提供境內歷史批準的相關信息(如有)。

2.4.2 其他國家的相關信息

提供擬登記產品在境外作為藥用輔料的相關信息(如適用)。

2.4.3 用途信息

提供該輔料的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據。使用該輔料的藥品已在境內外獲準上市的,提供相關藥品的劑型、給藥途徑等;尚未有使用該輔料的藥品獲準上市的,應提供該藥用輔料的預期給藥途徑以及正在使用該輔料進行注冊的藥品信息。如有生產商已知的不建議的給藥途徑或限定的使用劑量,也應予以明確并提供相關參考說明。以上信息應盡可能提供。

2.5 國內外藥典收載情況

提供該藥用輔料被國內外藥典及我國國家標準收載的信息。

3 生產信息

3.1 生產工藝和過程控制

(1)工藝綜述:按工藝步驟提供工藝流程圖,并進行生產工藝綜述。

(2)工藝詳述:按工藝流程標明工藝參數和所用溶劑等。如為化學合成的藥用輔料,還應提供反應條件(如溫度、壓力、時間、催化劑等)及其化學反應式,其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。以商業批為代表,列明主要工藝步驟、各反應物料的投料量及各步收率范圍,明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標。對于人或動物來源的輔料,該輔料的生產工藝中應有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟,并須對其進行驗證。

(3)說明商業生產的分批原則、批量范圍和依據。

(4)設備:提供主要和特殊的生產設備。

生產設備資料可以按照下述表格形式提交:

生產設備一覽表

1.PNG

3.2 物料控制

3.2.1 關鍵物料控制信息

對關鍵物料的控制按下表提供信息。

關鍵物料控制信息

2.PNG

注:如動物來源、植物來源、化學合成等。

3.2.2 物料控制信息詳述

按照工藝流程圖中的工序,以表格的形式列明生產中用到的所有物料(如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等),并說明所使用的步驟,示例如下。

物料控制信息

3.PNG 

注:如動物來源、植物來源、化學合成等。

提供以上物料的來源、明確引用標準,或提供內控標準(包括項目、檢測方法和限度),必要時提供方法學驗證資料。

3.3 關鍵步驟和中間體的控制

列出關鍵步驟(如:終產品的精制、純化工藝步驟,人或動物來源輔料的病毒滅活/去除步驟)。適用時,提供關鍵過程控制及參數,提供具體的研究資料(包括研究方法、研究結果和研究結論),支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。存在分離的中間體時,應列出其質量控制標準,包括項目、方法和限度,并提供必要的方法學驗證資料。

3.4 工藝驗證和評價

3.4.1 工藝穩定性評估

提供輔料工藝穩定的相關評估資料,如 5 批以上的產品質量回顧性報告等。

3.4.2 工藝驗證

提供工藝驗證方案、驗證報告等資料,必要時提供批生產記錄樣稿。

3.5 生產工藝的開發

提供工藝路線的選擇依據(包括文獻依據和/或理論依據)。

提供詳細的研究資料(包括研究方法、研究結果和研究結論)以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。

詳細說明在工藝開發過程中生產工藝的主要變化(包括工藝路線、工藝參數、批量以及設備等的變化)及相關的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數據匯總表,示例如下:

工藝研究數據匯總表

4.PNG

注 1:說明生產該批次的目的和樣品用途,例如工藝驗證/穩定性研究。

注 2:說明表中所列批次的生產工藝是否與 3.1 項下工藝一致,如不一致,應明確不同點。

4 特性鑒定

4.1 結構和理化性質研究

4.1.1 結構確證研究

(1)結構確證信息

提供可用于對藥用輔料的結構進行確證或表征的相關信息。

(2)結構確證研究

應結合制備工藝路線以及各種結構確證手段對產品的結構進行解析,如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明,對于高分子藥用輔料,還需關注分子量及分子量分布、聚合度、取代度、紅外光譜等結構確證信息。提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號;提供具體的研究數據和圖譜并進行解析。為了確保生物制品來源的藥用輔料質量的一致性,需要建立標準品/對照品或將輔料與其天然類似物進行比較。對于生物制品類輔料具體見 ICH 關于生物技術/生物產品的指南。

對來源于化學合成體或來源于動/植物的預混輔料,需要用不同的方法描述其特性,并進行定量和定性的描述,包括所有特殊信息。

4.1.2 理化性質

提供輔料理化性質研究資料,如:性狀(如外觀,顏色,物理狀態)、熔點或沸點、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液 pH、分配系數、解離常數、將用于制劑生產的物理形態(如多晶型、溶劑化物或水合物)、粒度、來源等。

4.2 雜質研究

4.2.1 雜質信息

結合輔料生產工藝,描述雜質情況。

4.2.2 雜質研究

應根據藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進行雜質研究,如對于高分子輔料,應重點研究殘留單體、催化劑以及生產工藝帶來的雜質。評估雜質對藥用輔料安全性、功能性等的影響,并進行相應的控制。

4.3 功能特性

4.3.1 功能特性信息

結合輔料在制劑中的用途及給藥途徑,提供輔料有關功能性指標信息(如適用)。

4.3.2 功能特性研究

結合輔料在制劑中的用途及給藥途徑,詳細說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應的研究資料。

如:粘合劑可提供表面張力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面積、堆積度等適用的特性指標。

5 質量控制

5.1 質量標準

提供藥用輔料的質量標準。質量標準應當符合《中華人民共和國藥典》現行版的通用技術要求和格式,并使用其術語和計量單位。

5.2 分析方法的驗證

提供質量標準中有關項目的方法學驗證資料。對于現行版中國藥典/美國藥典/歐洲藥典/英國藥典/日本藥典已收載的品種,如采用藥典標準方法,可視情況開展方法學確認。

5.3 質量標準制定依據

說明各項目設定的考慮,總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。質量標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。

6 批檢驗報告

提供不少于三批生產樣品的檢驗報告。如果有委托外單位檢驗的項目需說明。委托檢驗的受托方需具備相關資質。

7 穩定性研究

穩定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。如適用,描述針對所選用包材進行的相容性和支持性研究。

7.1 穩定性總結

總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果,對各項指標變化趨勢進行分析,并提出貯存條件和有效期。

7.2 穩定性數據

以表格形式提供穩定性研究的具體結果,并將穩定性研究中的相關圖譜作為附件。

7.3 輔料的包裝

說明輔料的包裝及選擇依據,提供包裝標簽樣稿。

8 藥理毒理研究

一般需提供的藥理毒理研究資料和/或文獻資料包括:

(1)藥理毒理研究資料綜述。

(2)對擬應用藥物的藥效學影響試驗資料和/或文獻資料。

(3)非臨床藥代動力學試驗資料和/或文獻資料。

(4)安全藥理學的試驗資料和/或文獻資料。

(5)單次給藥毒理性的試驗資料和/或文獻資料。

(6)重復給藥毒理性的試驗資料和/或文獻資料。

(7)過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和/或文獻資料。

(8)遺傳毒性試驗資料和/或文獻資料。

(9)生殖毒性試驗資料和/或文獻資料。

(10)致癌試驗資料和/或文獻資料。

(11)其他安全性試驗資料和/或文獻資料。

根據藥用輔料的上市狀態、應用情況、風險程度等確定需提交的研究資料和/或文獻資料,如不需要某項研究資料時,應在相應的研究項目下予以說明。藥用輔料的藥理毒理研究可單獨進行也可通過合理設計與關聯制劑的藥理毒理研究合并進行。

三、登記資料說明

1 基于輔料(在制劑中)的使用歷史及藥典收載情況,附表 1 列出了不同類別輔料所需提供的資料文件。

2 登記資料應列出全部資料項目,對按附表 1 規定無需提供的資料,應在該項資料項目下進行說明。

3 對于之前按注冊程序已獲批準證明文件的藥用輔料,如登記可按附表 1 第 2.4類資料要求提供資料。審評過程中可根據需要補充資料。

4 輔料已有使用歷史的定義:該輔料已在境內外批準制劑中使用且給藥途徑相同。

5 境外批準制劑的范圍:僅限在美國、歐盟、日本批準上市的制劑。

6 對于分類未涵蓋的藥用輔料,請選擇“其他”,其登記資料的要求根據使用歷史和藥典收載情況提交相關的登記資料。

7 境內外上市藥品中已有使用歷史的,對于中國藥典已收載,USP/EP/BP/JP 均未收載的藥用輔料參照 2.2 類提交登記資料。

8 對于同一輔料同時屬于不同分類的情況,應按照風險等級高的分類進行登記提交相關技術資料。

 

附表 1

藥用輔料登記資料表

5.PNG

注:+ 需提供相關資料的項目

- 無需提供相關資料的項目

± 根據需要提供相關資料的項目


備注:*

境內外上市藥品中未有使用歷史的,包括

1.1 新的分子結構的輔料以及不屬于第 1.2、1.3 的輔料;

1.2 由已有使用歷史的輔料經簡單化學結構改變(如鹽基,水合物等);

1.3 兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經共處理得到的輔料;

1.4 已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內外上市藥品中已有使用歷史的,且

2.1 中國藥典/USP/EP/BP/JP 均未收載的輔料;

2.2 USP/EP/BP/JP 之一已收載,但未在境內上市藥品中使用的輔料;

2.3 USP/EP/BP/JP 之一已收載,中國藥典未收載的輔料;

2.4 中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的,且

3.1 具有食品安全國家標準的用于口服制劑的輔料;

3.2 具有化妝品國家或行業標準的用于外用制劑的輔料。

注:

(1)高風險藥用輔料一般包括:動物源或人源的藥用輔料;用于注射劑、眼用制劑、吸入制劑等的藥用輔料。對于高風險輔料的登記資料要求,可根據輔料在特定制劑中的應用以及相應的技術要求,按需提供,或在審評過程中根據特定制劑及輔料在制劑中的應用情況根據需要補充資料。

(2)對于已有使用歷史的輔料,若該輔料超出相應給藥途徑的歷史最大使用量,應提供相關安全性數據等資料。

(3)對預混輔料,應根據其在制劑中的應用及配方組成中各輔料成分情況,選擇合適的資料要求進行登記。

(4)以上登記資料分類要求作為登記人資料準備的指導,藥品審評中心可根據制劑的技術審評需要提出資料補充要求。

(5)根據輔料分類不同,登記資料 3.2.1 與 3.2.2,3.4.1 與 3.4.2,4.1.1(1)與(2)中提供一組研究資料即可。



附件 2

藥包材登記資料要求(試行)

 113.PNG

一、登記資料項目

1 登記人基本信息

1.1 名稱、地址、生產廠、生產地址

1.2 證明性文件

1.3 研究資料保存地址

2 藥包材基本信息

2.1 藥包材名稱

2.2 包裝系統/組件

2.3 配方

2.4 基本特性

2.5 境內外批準上市及使用信息

2.6 國家標準以及國內外藥典收載情況

3 生產信息

3.1 生產工藝和過程控制

3.2 物料控制

3.3 關鍵步驟和半成品/中間體的控制

3.4 工藝驗證和評價

4 質量控制

4.1 質量標準

4.2 分析方法的驗證

4.3 質量標準制定依據

5 批檢驗報告

6 自身穩定性研究

7 相容性和安全性研究

7.1 相容性研究

7.2 安全性研究

附表 1 高風險藥包材使用情況與登記資料表

附表 2 非高風險藥包材使用情況與登記資料表

附表 3 實行關聯審評審批的藥包材及風險分類

二、登記資料正文及撰寫要求

1 登記人基本信息

1.1 名稱、注冊地址、生產廠、生產地址

提供登記人的名稱、注冊地址。

提供生產廠的名稱、生產地址(如有多個生產場地,都應提交)。

生產地址應精確至生產車間。

1.2 證明性文件

境內藥包材登記人需提交以下證明文件:

登記人營業執照復印件,營業執照應包含此次登記產品。對登記人委托第三方進行生產的,應同時提交委托書等相關文件、生產者相關信息及營業執照。

境外藥包材登記人應授權中國代表機構提交以下證明文件(參照進口藥品注冊有關規定):

(1)登記人合法生產資格證明文件、公證文件及其中文譯文。對登記人委托第三方進行生產的,應同時提交生產者相關信息及證明文件(如適用)。

(2)登記人如委托中國境內代理機構登記,需提交授權文書、公證文件及其中文譯文。中國境內代理機構需提交其工商執照或者注冊產品生產廠商常駐中國境內辦事機構的《外國企業常駐中國代表機構登記證》。

(3)產品在境外的生產、銷售、應用情況綜述及在中國申請需特別說明的理由。

1.3 研究資料保存地址

提供研究資料保存地址,應精確至門牌號。如研究資料有多個保存地址的,都應提交。

2 藥包材基本信息

采用相同的生產工藝和材料、具有相同功能的產品可以作為同一藥包材登記,藥包材企業可在同一登記號下按不同的型號和規格進行登記。

2.1 藥包材名稱

提供藥包材的中英文通用名稱、化學名稱(如適用)、曾用名,對于尚無法確定通用名稱的,需提供擬定名稱。藥包材名稱應與品種質量標準中的名稱一致,也可參考主管部門制定的命名原則進行命名。應當參照已批準的藥包材名稱或國家標準命名原則對產品進行命名。

2.2 包裝系統/組件

藥包材可以是包裝系統,也可以是包裝組件,組件需說明適用的包裝系統。包裝系統/組件需分別提供每一個單獨組件/材料的相關信息,包括構成系統的組件產品名稱、來源、生產地址等相關信息及質量標準、檢驗報告等。如果有多個來源,需分別給出未單獨登記的組件資料或提供組件的登記號。

說明:請按照附件填寫包裝系統各包裝組件的名稱。如:經口鼻吸入制劑應填寫容器(如罐、筒)、閥門等配件。

對于某些制劑,如需在直接接觸藥品的藥包材外增加功能性次級包裝材料(如高阻隔性外袋),或者需包裝初級以及次級包裝材料后進行滅菌處理的制劑,需將初級以及次級包裝材料作為包裝系統,一并進行填寫,例如某些采用初級及次級塑料包裝材料的注射制劑,對于所用的干燥劑、吸氧劑、指示劑等,也應填寫,如影響制劑質量的,需訂入包材的質量標準中。制劑生產過程中不參與滅菌處理,僅為防塵用的外袋,可不作為功能性次級包裝材料。

2.3 配方

應分別填寫藥包材中各個組件的配方信息,包括組分名稱、來源、質量標準及檢驗報告、用量配比和預期用途、化學品安全說明書(MSDS)。有登記號的組件也可提供登記號。配方信息應覆蓋藥包材所涉及的所有組成部分及用量依據,如添加劑在境內外藥典、國標等法規標準收載的用量范圍。

2.3.1 名稱:包括原輔料及添加劑(著色劑、防腐劑、增塑劑、遮光劑及油墨等)的化學名(IUPAC 名和/或 CAS 名)、中文譯名和商品名等。

說明:原輔料名稱中應同時注明該原料的使用等級(如有,需提供),聚合物和金屬材料應注明牌號。

2.3.2 來源:提供原輔料的生產商,分析原輔料的作用。

2.3.3 相對分子量、分子式、化學結構:未應用于相同給藥途徑的系統或組件中的新物質需提供化學結構的確認依據(如核磁共振譜圖、元素分析、質譜、紅外譜圖等)及其解析結果。

2.3.4 理化性質:包括各組分的理化性質,如顏色、氣味、狀態、溶解度、分子量、聚合度等(如適用可提供)。

2.3.5 用量配比和預期用途:對原輔料的用量/用量范圍/比例進行說明,并對其在材料生產、加工及使用過程中所起到的作用分別進行描述。

2.3.6 化學品安全說明書(MSDS):應提供原輔料生產廠家提供的或從公開途徑獲得的所使用各種物質的化學品安全說明書。提供配方匯總表,示例如下:

配方匯總表

1.PNG

注:來源是指制備材料的來源,如:天然(動植物)或人工合成等。

2.4 基本特性

2.4.1 基本信息

根據具體藥包材種類,分別提供藥包材以及各組件的基本特性信息。

例如:對于吸入制劑,應填寫整體藥包材的相關物化性質,如外觀、尺寸、形狀、顏色、組成、規格、用途等,還應填寫閥門等組件的相關物化性質(具體可參考藥包材的相關技術指導原則)。

2.4.2 保護性和功能性

如果登記的是包裝組件,保護性和功能性可能需要由包裝系統的組合單位進行相應研究。

保護性:藥包材應保證對藥品制劑在生產、運輸、儲存及使用過程中的保護性能,包括光線、溫度、濕度以及在受力條件下對材料及容器保護性能的影響進行相關研究(或提供長期上市使用的證明或相關文獻資料)。

需根據藥包材的用途,提供相應的保護性和功能性研究資料,以及方法學驗證資料(如適用)。如:避光防護、防止溶劑流失/滲漏、保護滅菌產品或有微生物限度要求的產品免受細菌污染、防止產品接觸水汽、防止產品接觸反應性氣體等。說明藥包材質量標準中是否有相應的質控項目。例如:透光率,氧氣、水分、氮氣、二氧化碳透過率等密閉性能的驗證數據等。對于需滅菌處理的無菌制劑用包裝,必須提供滅菌工藝適應性的驗證資料,目前常用的滅菌工藝包括環氧乙烷滅菌、濕熱滅菌、輻射滅菌等,需考察滅菌工藝對材料的影響(是否適合滅菌過程),環氧乙烷滅菌還需考察環氧乙烷及其相關物質的殘留情況。終端滅菌制劑包裝需提供溫度適應性研究資料,并在質量標準中列出可耐受的滅菌條件等信息。如適用,無菌制劑用包裝還需要進行滅菌效果的驗證,并對包裝材料的微生物學性質進行研究,從而確定無菌包裝的儲存期。

功能性:藥包材功能性是指包裝系統按照預期設計發揮作用的能力,如滿足特殊人群(兒童、老年人、盲人等)用藥、提高患者用藥依從性以及附帶給藥裝置的性能。需根據藥包材的用途,提供相應的功能性研究資料,以及方法學驗證資料。如果采用國家標準/行業標準試驗方法,則不需提供方法學驗證資料。對于具有特定功能的包裝,如控制藥物釋放的噴霧劑定量給藥裝置、帶高阻隔性外袋的塑料藥包材等,需提供針對特定功能進行的相關驗證資料,以滿足特定的功能性要求。對于提高用藥依從性,降低錯誤用藥的包裝形式,如兒童安全蓋、粉液雙室袋、盲文印刷、老年人易開啟等,還應提供操作可行性實驗分析以及一定人群范圍的應用數據分析。

2.5 境內外批準及使用信息

2.5.1 境外批準上市的相關證明性文件

對于進口藥包材,提供境外藥品監督管理部門的相關證明性文件,如 DMF 備案文件(說明狀態)、批準時間和/或其他證明性文件,并簡述在制劑中的使用情況。

2.5.2 生產、銷售、應用情況綜述

填寫本企業所生產藥包材在境內上市(包括進口)的制劑中是否已經應用,以及所應用的劑型、產品。

2.6 國家標準以及國內外藥典收載情況

提供該藥包材及各組件被國家標準及國內外藥典以及相關國際標準收載的信息。

3 生產信息

3.1 生產工藝和過程控制

提供生產廠區及潔凈室(區)平面圖及潔凈區的檢測報告。

(1)工藝流程圖:按工藝步驟提供工藝流程圖,標明工藝參數、關鍵步驟等。

若使用溶劑請列出所用溶劑種類。

(2)工藝描述:根據工藝流程來描述工藝操作,以商業批為代表,列明主要起始原材料、工藝步驟、添加劑、粘合劑、生產條件(溫度、壓力、時間等)和操作程序等,如產品涉及印刷,需說明印刷工藝及采用的印刷介質等相關信息,說明生產工藝的選擇依據。

滅菌的藥包材可增加包材使用前清洗狀態及烘干、滅菌要求等。

(3)說明商業化生產的分批原則、批量范圍和依據。

(4)設備:提供主要和特殊的生產、檢驗設備的型號或技術參數。

生產、檢驗設備資料可以按照下述表格形式提交:

藥包材生產設備一覽表

 2.PNG

藥包材檢驗設備一覽表

 3.PNG

3.2 物料控制

按照工藝流程圖中的工序,以表格的形式列明生產中用到的所有物料和添加劑,如油墨和粘合劑等并說明所使用的步驟,示例如下:

物料控制信息

 4.PNG

注:如動物來源、植物來源、化學合成等。

提供以上物料的質量控制信息,明確引用標準,或提供內控標準(包括項目、檢測方法和限度)并提供必要的方法學驗證資料。

3.3 關鍵步驟和半成品/中間體的控制

列出所有關鍵步驟,提供關鍵過程控制及參數,提供可確定關鍵步驟合理性以及工藝參數控制范圍合理性的研究資料。需說明各生產步驟是否為連續生產。如有半成品/中間體,列出半成品/中間體的質量控制標準,包括項目、方法和限度,并提供必要的方法學驗證資料。

3.4 工藝驗證和評價

對產品質量有重大影響的工藝,應提供驗證方案、驗證報告、批生產記錄等資料,或提供足夠信息以證明生產工藝能穩定生產出符合質量要求的包材。

4 質量控制

4.1 質量標準

提供藥包材的標準:

已有國家標準的登記產品,可使用國家標準作為登記產品的質量標準,如果與國家標準或藥典標準不一致,需結合產品的性質,論證企業標準確定的合理性。登記產品的材料、用途、生產工藝(適用時)、組合件配合方式(適用時)的要求應與質量標準的規定相符。

關于企業標準的要求:

質量標準應當符合現行版中國藥典和國家標準的技術要求和格式,并使用其術語和計量單位。尚未收入國家標準的登記產品,登記企業應根據登記產品的材質、用途、性能等特點,設立相關檢驗項目、檢驗方法和技術要求,自行擬定產品注冊標準,并進行方法學驗證;提供標準編制和起草說明,提供項目、方法、指標設立的依據等內容。同一個包裝系統/組件用于不同的制劑或不同的制劑企業,檢測項目和指標可能不同。安全性指標應不得低于國家標準同類產品的要求;根據藥包材產品種類及其適用劑型的不同,在質量標準中需包含材料、容器的阻隔性能和密閉性能等相應的保護性檢測項目:如避光、防潮、隔絕氣體(氧氣、水分、氮氣、二氧化碳透過率等)、密閉、防止微生物污染等保護性檢測項目??墒褂盟幍涞确椒ㄟM行透光性,防潮性,微生物限度和無菌測試。必要時,除藥典等標準里列出的這些測試以外,可以增加有關性能測試(如氣體傳導,溶劑滲漏,容器完整性);質量標準中需包含藥包材安全性、保護性、功能性與生產過程相關的檢測項目;提供產品的結構示意圖(包括尺寸信息)和實樣圖片。

4.2 分析方法的驗證

提供質量標準中相關項目的方法學驗證資料。某些無需進行驗證的檢查項,如酸堿度滴定,水分測定等,無需提供;對于采用國家藥包材標準的分析方法無需提供分析方法的驗證;對于采用相關國際標準或國外藥典收載的方法,可視情況開展方法學確認。

4.3 質量標準制定依據

企業標準需要說明各項目設定的考慮,總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。質量標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇的依據等。

5 批檢驗報告

逐批檢驗項目需提供不少于三批樣品的檢驗報告,YBB 中*和**號檢驗項目可以檢一批。如果委托有資質單位進行檢驗的項目需予以說明。委托檢驗的受托方需具備相關資質。

6 自身穩定性研究

提供藥包材自身的穩定性研究資料,描述針對所選用包材進行的支持性研究。

藥包材自身穩定性重點考察包裝系統或包裝組件在規定的溫度及濕度環境下隨時間變化的規律,以確認藥包材產品在規定的貯存條件下的穩定期限。說明穩定性研究的樣品情況(包括批號、批量等信息)、考察條件、考察指標和考察結果,對變化趨勢進行分析,并提出貯存條件和使用期限。以表格形式提供穩定性研究的具體結果,并將穩定性研究中的相關圖譜作為附件。藥包材穩定性研究可參照相關技術指導原則進行,如加速條件下的老化研究,也

可提供藥包材在穩定期內的長期試驗數據。穩定性評價的樣品應具有代表性,通常應采用穩定規模生產的樣品。樣品的質量標準應與規模生產所使用的質量標準一致。藥包材自身穩定性研究一般適用于藥用塑料和橡膠等高分子材料。

7 相容性和安全性研究

7.1 相容性研究

用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材,登記人應根據配方提供提取試驗信息,包括定量或定性地獲取材料中揮發性或不揮發性提取物的提取特性(提取物庫)以及相應的譜圖。如有可能,可同時提供潛在的浸出物提示信息,供制劑生產企業進行制劑與藥包材的相容性試驗使用。

提取試驗可參照國家發布的相關技術指導原則或國內外藥典收載的相關標準進行。提取試驗的方法和溶劑的選取應根據提取目的和包裝組件的性質決定。理想情況下提取溶劑應與制劑對提取物質具有相同的特性以獲得同樣的定量提取特征。

7.2 安全性研究

下列產品需要進行安全性研究:

7.2.1 新材料,新結構,新用途的藥包材:應提供產品及所用原材料相關的安全性(生物學和毒理學)研究資料,具體產品安全性研究資料可參考相應技術要求進行。

7.2.2 用于吸入制劑、注射劑和眼用制劑的藥包材:無明確證據應用于此類包裝的材料和添加劑,需提供相應的安全性資料。為證明相容性,對有可能發生藥品與包裝材料發生相互作用的情況,應提交可提取物的毒理學研究,必要時提供可提取物的生物學安全性評價資料;應提交已知可提取物的結構(包括結構已知且毒理學數據明確的可提取物,以及結構已知但毒理學數據不明確的可提取物)。

三、登記資料說明

1 藥包材登記資料是制劑注冊資料中的一部分,與制劑的登記資料組合后,應能夠證明該產品可以滿足預期包裝藥品的要求。

2 登記資料依據藥包材風險程度和藥包材使用情況進行分類,確定至少需要提交的登記資料,具體內容見附表 1 和附表 2。

3 藥包材產品及所用原材料、添加劑相關的安全性研究資料,可包括以下資料:國內外藥包材標準或藥典中的生物學測試;國內外毒理學文獻資料;材料的生物學安全性測試等。

4 對于非高風險制劑使用的藥包材,一般不要求提供 3.4 工藝驗證和評價及 7.1相容性研究資料。但采用無菌工藝的外用制劑,以及所有的液體制劑使用的藥包材應視情況開展相應的研究。

5 如果申請的藥包材涉及多個組件組成包裝系統,除包裝系統要填報完整的登記資料外,每個組件需分別提供資料 2.2~7。例如大容量注射劑的輸液袋包裝,需分別填寫多層共擠輸液袋、塑料組合蓋、阻隔外袋等信息。如果僅登記包裝組件,如藥用膠塞,可僅填寫膠塞的相關信息。

6 對于分類未涵蓋的藥包材,請選擇“其他”,其登記資料要求根據風險程度和使用歷史提交相關的登記資料。

 

附表 1

高風險藥包材登記資料表

5.PNG

注:+ 需提供相關資料的項目

- 無需提供相關資料的項目

± 根據需要提供相關資料的項目

 

附表 2

非高風險藥包材登記資料表

6.PNG

注:+ 需提供相關資料的項目

- 無需提供相關資料的項目

± 根據需要提供相關資料的項目

 

備注:*

1 未在境內外上市藥品中使用過的藥包材(如新材料、新結構);

2 已在境內外上市藥品中使用過,但改變藥品給藥途徑且風險提高的藥包材;

3 未在境內外上市藥品中使用過,但是可證明在食品包裝中使用過的與食品直接接觸的藥包材(僅限用于口服制劑);

4 已在相同給藥途徑的上市藥品中使用過的藥包材

4.1 無注冊證的藥包材

4.2 有注冊證的藥包材


附件3

可免登記的產品目錄(2019 年版)

藥品制劑所用的部分矯味劑、香精、色素、pH 調節劑等藥用輔料可不按照 146號公告要求進行登記,具體如下:

1.矯味劑(甜味劑):如蔗糖、單糖漿、甘露醇、山梨醇、糖精鈉、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇等。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑(甜味劑)使用。

2.香精、香料:如桔子香精、香蕉香精、香蘭素等。執行食品標準的,應符合現行版 GB 2760《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》、GB 30616《食品安全國家標準 食品用香精》及 GB 29938《食品安全國家標準 食品用香料通則》等相關要求。

3.色素(著色劑):如氧化鐵、植物炭黑、胭脂蟲紅等。執行食品標準的,應符合現行版 GB2760《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》等相關要求。

4.pH 調節劑(包括注射劑中使用的 pH 調節劑):如蘋果酸、富馬酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸(鈉、鉀鹽)、酒石酸、氫氧化鈉、濃氨溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

5.僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質穩定的無機鹽類(包括注射劑中使用的無機鹽類):如碳酸鈣、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉等。

6.口服制劑印字使用的無苯油墨。

上述藥用輔料,現行版《中國藥典》已收載的,應符合現行版《中國藥典》要求;現行版《中國藥典》未收載的,應符合國家食品標準或現行版美國藥典/國家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國藥典標準要求;其他輔料,應符合藥用要求。

(注:本清單所列輔料用于本清單標明用途之外的其他用途的,需要按照要求進行登記,或者按照藥品審評的要求提供相關資料)

 

附件 4

藥用原輔料、藥包材年度報告基本要求

一、原輔包登記人應在每年第一季度通過申請人之窗提交上一年年度報告。

二、年度報告中應包括上一年度產品變更匯總,如無任何變更應有相關聲明。

三、年度報告中應有相關制劑產品信息,如企業名稱、藥品名稱等。





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